Проспективно проспективно проучване: PCR-базирана кръвна ctDNA технология за метилиране на метилиране отваря нова ера на наблюдение на MRD за колоректален рак

Recently, JAMA Oncology (IF 33.012) published an important research result [1] by the team of Prof. Cai Guo-ring from Cancer Hospital of Fudan University and Prof. Wang Jing from Renji Hospital of Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, in collaboration with KUNYUAN BIOLOGY: “Early Detection of Molecular Residual Disease and Risk Stratification for Stage I to III Colorectal Cancer via Circulating Tumor DNA Метилиране и стратификация на риска) ”. Това проучване е първото многоцентрово проучване в света, което прилага PCR-базирана кръвна CTDNA мултигенна технология за метилиране за прогнозиране на рецидиви и мониторинг на рецидивите на колоректален рак, осигурявайки по-рентабилен технически път и решение в сравнение със съществуващите методи за откриване на MRD, което се очаква значително да подобри клиничната употреба на рецидивиране на рак на рака. Проучването беше също така високо оценено от списанието и неговите редактори и беше посочено като ключова препоръка в този брой, а професор Хуан Руиз-Баньобре от Испания и професор Аджай Гоел от Съединените щати бяха поканени да го прегледат. Изследването е съобщено и от GenomeWeb, водеща биомедицинска медия в Съединените щати.

Колоректалният рак (CRC) е често срещан злокачествен тумор на стомашно -чревния тракт в Китай. Данните от Международната агенция за изследвания на рака (IARC) през 2020 г. показват, че 555 000 нови случая в Китай представляват около 1/3 от света, като процентът на заболеваемост скача до второто място на обикновените ракови заболявания в Китай; 286 000 смъртни случаи представляват около 1/3 от света, класирайки се като петата най -честа причина за смъртта на рака в Китай. Петата причина за смъртта в Китай. Прави впечатление, че сред диагностицираните пациенти етапите на TNM I, II, III и IV са съответно 18,6%, 42,5%, 30,7% и 8,2%. Повече от 80% от пациентите са в средния и късния стадий, а 44% от тях имат едновременни или хетерохронични отдалечени метастази в черния дроб и белия дроб, които сериозно влияят на периода на оцеляване, застрашават здравето на нашите жители и причиняват тежка социална и икономическа тежест. Според статистиката на Националния раков център, средното годишно увеличение на разходите за лечение на колоректален рак в Китай е около 6,9% до 9,2%, а личните разходи за здраве на пациентите в рамките на една година от диагнозата могат да заемат 60% от семейния доход. Пациентите с рак страдат от болестта, а също и под голям икономически натиск [2].
Деветдесет процента от лезиите на колоректалните рак могат да бъдат отстранени хирургично, а колкото по-рано се открива туморът, толкова по-висок е петгодишният процент на преживяемост след радикална хирургична резекция, но общият процент на рецидиви след радикална резекция все още е около 30%. Петгодишната преживяемост на колоректалния рак при китайското население е 90,1%, 72,6%, 53,8% и 10,4% за етапи I, II, III и IV, съответно.
Минималното остатъчно заболяване (MRD) е основна причина за рецидив на тумора след радикално лечение. През последните години технологията за откриване на MRD за солидни тумори бързо напредва и няколко наблюдателни и интервенционни проучвания потвърждават, че статутът на следоперативен MRD може да показва риска от следоперативен рецидив на колоректалния рак. Тестването на ctDNA има предимствата на това, че е неинвазивна, проста, бърза, с висока достъпност на извадката и преодоляване на туморната хетерогенност.
Насоките на NCCN на САЩ за рак на дебелото черво и китайските насоки за CSCO за колоректален рак и двете посочват, че за следоперативно определяне на риска от рецидив и подбор на адювантна химиотерапия при рак на дебелото черво, тестването на ctDNA може да предостави прогностична и прогнозна информация, за да помогне при редуциращите решения за лечение на пациенти с стадий или III рак на колока. Въпреки това, повечето съществуващи проучвания се фокусират върху мутациите на ctDNA, базирани на технологията за секвениране с висока пропускателна способност (NGS), която има сложен процес, дълго време на изпълнение и висока цена [3], с лека липса на обобщаемост и ниско разпространение сред пациентите с рак.
В случай на пациенти с колоректален рак на етап III, динамичният мониторинг на базата на NGS на базата на NGS струва до 10 000 долара за едно посещение и изисква период на изчакване до две седмици. С теста за мултигеново метилиране в това проучване Colonaiq® пациентите могат да имат динамичен мониторинг на ctDNA на една десета от разходите и да получат доклад само за два дни.
Според 560 000 нови случая на колоректален рак в Китай всяка година, клиничните пациенти главно със стадий II-III колоректален рак (пропорцията е около 70%) имат по-спешно търсене на динамичен мониторинг, след това пазарният размер на динамичния мониторинг на MRD на колоректалния рак достига милиони хора всяка година.
Вижда се, че резултатите от изследванията имат важно научно и практическо значение. Чрез мащабните проспективни клинични проучвания той потвърди, че технологията за метилиране на кръв, базирана на PCR, може да се използва за прогнозиране на рецидиви на колоректален рак и мониторинг на рецидивите както с чувствителност, навременност, така и с ефективност на разходите, по-добре да се даде възможност за прецизна медицина в полза на повече пациенти с рак. Проучването се основава на Colonaiq®, тест за метилиране на много ген за колоректален рак, разработен от Kuny, чиято клинична стойност на приложение при ранен скрининг и диагностика е потвърдена от централно клинично проучване.
Gastroenterology (IF33.88), the top international journal in the field of gastrointestinal diseases in 2021, reported the multicenter research results of Zhongshan Hospital of Fudan University, Cancer Hospital of Fudan University and other authoritative medical institutions in conjunction with KUNYAN Biological, which confirmed the excellent performance of ColonAiQ® ChangAiQ® in early screening and early diagnosis of colorectal cancer, and initially explored the It also Изследва потенциалното приложение в прогнозата мониторинг на колоректалния рак.

To further validate the clinical application of ctDNA methylation in risk stratification, guiding treatment decisions and early recurrence monitoring in stage I-III colorectal cancer, the research team included 299 patients with stage I-III colorectal cancer who underwent radical surgery and collected blood samples at each follow-up point (three months apart) within one week before surgery, one month after surgery, and in postoperative adjuvant therapy for dynamic blood ctDNA тестване.
Първо, беше установено, че тестването на ctDNA може да предвиди риска от рецидив при пациенти с колоректален рак рано, както предоперативно, така и ранно следоперативно. Предоперативните пациенти с CTDNA-позитивни имат по-голяма вероятност от следоперативен рецидив от предоперативните пациенти с отрицателни ctDNA (22,0%> 4,7%). Ранното следоперативно тестване на ctDNA все още прогнозира риск за рецидиви: Един месец след радикалната резекция пациентите с CTDNA-позитивни са 17,5 пъти по-склонни да се повтарят от отрицателните пациенти; Екипът установи също, че комбинираните тестове на CTDNA и CEA леко подобряват ефективността при откриване на рецидиви (AUC = 0,849), но разликата не е значителна в сравнение само с ctDNA (AUC = 0,839) само разликата не е значителна в сравнение с ctDNA (AUC = 0,839).
Клиничното стадиране, съчетано с рискови фактори, понастоящем е основната основа за стратификация на риска от пациенти с рак, а в настоящата парадигма все още се повтаря голям брой пациенти [4] и има спешна нужда от по-добри инструменти за стратификация като прекомерно лечение и коефициент на лечение в клиниката. Въз основа на това екипът класифицира пациентите с колоректален рак на етап III в различни подгрупи въз основа на оценка на риска от клиничен рецидив (висок риск (Т4/ N2) и нисък риск (T1-3N1)) и период на лечение на адювант (3/6 месеца). Анализът установява, че пациентите във високорисковата подгрупа на пациенти с CTDNA-позитивна имат по-ниска степен на рецидив, ако са получили шест месеца адювантна терапия; В подгрупата с нисък риск на пациенти, положителни за ctDNA, няма значителна разлика между цикъла на лечение на адювант и резултатите от пациента; докато пациентите с отрицателни ctDNA имат значително по-добра прогноза от пациентите, положителни за ctDNA и по-дълъг следоперативен период без рецидиви (RFS); Колоректален рак на етап I и нискорисков етап II Всички пациенти с отрицателни ctDNA не са имали рецидив в рамките на две години; Следователно се очаква интегрирането на ctDNA с клинични характеристики да оптимизира допълнително стратификацията на риска и да прогнозира по -добре рецидивите.

Фигура 1. Плазмен ctDNA анализ при POM1 за ранно откриване на рецидив на колоректалния рак
Further results of dynamic ctDNA testing showed that the risk of recurrence was significantly higher in patients with positive dynamic ctDNA testing than in patients with negative ctDNA during the disease recurrence monitoring phase after definitive treatment (after radical surgery + adjuvant therapy) (Figure 3ACD), and that ctDNA can indicate tumor recurrence up to 20 months earlier than imaging (Figure 3B), offering the possibility of early detection of disease recurrence и навременна намеса.

Фигура 2. Анализ на ctDNA, базиран на надлъжна кохорта за откриване на рецидив на колоректалния рак

„Голяма част от изследванията на транслационната медицина при колоректален рак водят дисциплината, особено на базата на CTDNA тестване на MRD, демонстрира голям потенциал за засилване на следоперативното управление на пациентите с колоректален рак, като позволява стратификация на риска за рецидиви, ръководещи решения за лечение и ранен мониторинг на рецидивите.

Предимството на избора на метилиране на ДНК като нов MRD маркер за откриване на мутации е, че не се нуждае от скрининг на секвениране на целия геном на туморните тъкани, се използва директно за изследване на кръвта и избягва фалшиво-положителни резултати поради откриване на соматични мутации, произхождащи от нормални тъкани, доброкачествени заболявания и клонална хематопоаеза.
Това проучване и други свързани проучвания потвърждават, че базираното на CtDNA тестване на MRD е най-важният независим рисков фактор за рецидив на рак на колоректален етап I-III и може да се използва за подпомагане на ръководството на лечението, включително „ескалация“ и „понижаване“ на адювантна терапия, MRD е най-важният независим фактор на риска за рецидив след операция за стадий I-III колоректален рак.
Полето на MRD бързо се развива с редица иновативни, силно чувствителни и специфични анализи, базирани на епигенетика (метилиране на ДНК и фрагментамика) и геномика (ултра дълбоко насочено секвениране или цяло секвенция на генома). Очакваме, че Colonaiq® продължава да организира мащабни клинични проучвания и може да се превърне в нов показател за тестване на MRD, който съчетава достъпност, висока производителност и достъпност и може да бъде широко използван в рутинната клинична практика. "
ЛИТЕРАТУРА
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Ранно откриване на молекулярно остатъчно заболяване и стратификация на риска за стадий I до III колоректален рак чрез циркулиране на тумор Дна Метилиране. Джама Онкол. 2023 април 20.
[2] „Тежестта на колоректалните ракови заболявания при китайското население: Промени ли се през последните години? , Китайско списание по епидемиология, кн. 41, № 10, октомври 2020 г.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Насочено следващо поколение секвениране на циркулираща туморна ДНК за проследяване на минимално остатъчно заболяване при локализиран рак на дебелото черво. Ан Онкол. 1 ноември 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Рафиниране на адювантна терапия за неметастатичен рак на дебелото черво, нови стандарти и перспективи. Раково лечение Rev. 2019; 75: 1-11.